乙肝VIR药物管道梳理，2218正进行多项2期，3434单药1期试验

自2021年美国肝病研究年会（AASLD2021）落下帷幕后，生物技术公司（ViBih）的两种在研新颖作用机理慢乙肝研究药物VIR-2218和VIR-3434也相继更新研究进展，接下来我们梳理一下，该生物技术公司两种候选药物相关临床开发进度和原理。

乙肝VIR药物管道梳理，2218正进行多项2期，3434单药1期试验

一、iRNA与中和HBV单克隆抗体作用机理

基因沉默疗法——RNA干扰（RNAi）已经越来越广泛应用于慢乙肝新药研发领域，VIR公司的2218正是运用RNAi开发的一种通过皮下注射的小干扰RNA（iRNA）。人们还比较熟悉的是反义寡核苷酸（ASO），其实，RNAi与ASO具有比较近似的靶向HBV原理，这方面今后再谈。VIR公司另一款在研乙肝新药3434是通过皮下注射的单克隆抗体。

二、即将到来的进度和已公布课题

根据VIR公司HBV管道即将到来的进展，2021年7月启动了MARCH第2期临床试验，这是一项评价VIR-2218和3434作为功能性治疗慢性HBV感染的方案，初步数据预计将在2022年上半年公布。2021年10月，VIR公司的2218和3434的临床开发的多篇进展发表在2021年美肝会上，已公布试验课题如下：

1、一项评估VIR-2218联合PEG-IFN-α(PEG-IFN-α)24周治疗数据的2期临床试验；

2、一项评估VIR-3434作为慢性HBV感染患者单药治疗的1期试验的新数据；

3、VIR-3434的临床前特征。

三、在研新药之间的联合进展

对于VIR公司而言，近期最重要的药物进展莫过于和美国吉利德科学公司合作，探索VIR-2218+TLR-8激动剂i(GS-9688)+PD-L1抑制剂iv的组合疗法，同时，这项研究的首例患者已完成给药。iv指纳武单抗，科学家将这项研究作为一种可能实现功能性治愈HBV的方案。

VIR公司还与腾盛博药（BiiBii）合作一项2期临床试验，将评估VIR-2218+Bii-179（一种在研T细胞疫苗）治疗慢性HBV感染。这项2期试验初步数据，预计将在2022年下半年公布。

四、组合研究的意义

小番健康结语：我们简单说明一下，VIR公司这两种研究药物的进展情况。VIR-2218目前进展到第2期临床试验，3434进展到1期；2218有多项2期正在进行或即将开始，包括2218+3434、2218+PEG-IFN-α、2218+腾盛博药的BRII-179(VBI-2601)、2218+i+iv和或TAF。

3434目前仅有单药疗法的1期临床试验。人们最近较为关注的还是与吉利德科学合作的这项2期试验，作用机理方面，这就是基因沉默疗法联合新型免疫调节剂来实现功能性治愈HBV，这种临床开发思路与刚刚结束的HEPDART2021大会中，加拿大多伦多肝病中心研究人员AGhi阐述的观点相近，即包括RNAi、表面抗原抑制剂、反义寡核苷酸、HBA单克隆抗体、核酸聚合物（NAP）等相比现有药物都有潜力，但是，它们都还不能靶向DNA或表达HBA的整合DNA。

所以，在使用上述新颖作用机理药物期间，如能更进一步地唤醒慢乙肝免疫反应，对清除DNA是有帮助的。想要实现这一目标，科学家正在进行组合疗法研究，包括上面介绍的VIR-2218联合吉利德科学公司的i，原理上，这即是RNA干扰+一种新型免疫调节剂的组合，组合研究的目的正是唤醒免疫反应，以实现清除DNA和整合的HBVDNA。

乙肝在研新药VIR-2218，抑制全病毒蛋白表达，第2期启动

2020年8月11日首次发布并更新乙肝在研新药人体临床试验进展，试验题目（英译）：中国大陆地区慢性乙型肝炎病毒2218的研究，登记于全球临床试验数据库中，乙肝在研新药VIR-2218已在国内登记并批准临床试验（见下图）。

乙肝在研新药VIR-2218，抑制全病毒蛋白表达，第2期启动

见上图，VIR-2218获得临床试验默示许可，受理号：JXHL1900291，药品名称：VIR-2218注射液（ALN-HBV02），申请人名称：腾盛博药医药技术（上海）有限公司，适应症：用于治疗非肝硬化成人患者的慢性HBV感染，注册分类：1。本试验为该药在中国大陆地区的II期临床研究，招募30名受试者，已于8月11日首次更新于全球临床试验数据库，预计2020年8月开始，预计完成日期：2022年6月。

VIR-2218的II期临床试验由腾盛博药医药技术（上海）有限公司（BiiBiiLii）主办，合作者：临床阶段免疫疗法公司（ViBih,I.）、阿里拉姆制药公司（APhi），临床试验编号：NCT04507269。试验目的是，探讨多重剂量VIR-2218在中国大陆成人慢性乙肝患者中的安全性、药代动力学和抗病毒活性（见第三图登记信息）。

VIR-2218目前正在国内外开展临床试验，该乙肝在研新药采用皮下注射给药，安慰剂对照生理盐水注射。研究人员将主要关注结果指标是，最多48周时，CTCAEv5.0评估的因治疗引起不良事件的受试者人数；最多48周时的生命体征、心电图（ECG）和具有临床意义的实验室发现异常的参与者人数；次要结果指标是，最多24周治疗时，PK：最大血浆浓度（/L）、PK：达到最大血浆浓度的时间（h）、PK：血浆浓度-时间曲线下面积（*h/L）；

PK：从AUC最后到无穷大推断的面积百分比（%）；PK：表观终末消除半衰期（h）；PK：表观血浆清除率（L/h）；PK：表观分布量（L）；最多16周治疗时，血清乙肝表面抗原从基线水平最大程度降低；最多48周时，血清乙肝表面抗原消失的受试者人数；最多48周时，血清乙肝表面抗原持续消失大于或等于6个月的受试者人数；最多48周时，任何时间点乙肝表面抗体转为阳性的受试者人数；最多48周时，对抗原阳性慢性乙肝受试者：在任何时间点出现抗原消失伴随或不伴随抗体转为阳性的受试者人数。

VIR-2218的中国大陆地区II期临床研究入选标准：年龄18-65岁成人或老年人；体重大于或等于40公斤至小于或等于125公斤；慢性乙肝病毒感染定义为血清乙肝表面抗原阳性大于或等于6个月。排除标准：有临床意义的慢性或急性疾病，使志愿者不适合参加本试验；显著纤维化或肝硬化；酗酒史或证据；皮下注射不耐受史；除慢性乙肝病毒感染外，存在其他原因引起的慢性肝病史；肝失代偿史。

关于VIR-2218，目前国内试点医院：首都医科大学附属北京友谊医院。II期临床研究面向成人慢性乙肝患者，主要评估VIR-2218在我国慢性乙肝受试者中的安全性、耐受性、药代动力学以及抗病毒活性。II期已于2020年8月开始进行，按照全球临床试验数据库登记介绍，本试验将于2022年6月份完成对外公布数据结论。

小番健康结语：药物机制方面，VIR-2218是一种基于RNA干扰疗法药物，主要通过抑制全病毒蛋白的表达水平，包含乙肝表面抗原的表达水平。伴随着乙肝病毒蛋白水平下降后，可能有助于恢复慢性乙肝患者自身针对乙肝病毒感染的免疫应答，进而有可能对慢性乙肝病毒携带者实现功能性治愈（来自腾盛博药对该药原文点评）。目前，VIR-2218在我国已进入第2期，一种RNAi疗法乙肝创新药。

树龄2218岁！这棵古树据说是项羽种的

江苏省住建厅官网9月中旬发布《江苏省城市古树名木保护管理规定》并明确，城市园林绿化主管部门应加强对城市古树名木保护的监督管理和技术指导，组织开展科学研究，推广应用科研成果，宣传、普及保护知识，增强公众保护意识，提高保护和管理水平。江苏各地古树分布情况陆续披露。

根据《规定》，树龄300年及以上的树木为一级古树，树龄100年及以上不满300年的树木为二级古树。据交汇点客户端报道，截至2022年9月，江苏城市古树名木共7104棵，其中古树6676棵，名木428棵。另据“宿迁发布”微信公号9月22日介绍，目前江苏最古老的两棵古树位于宿迁项王故里景区，一棵为槐树，另一棵为梧桐，树龄均为2218年。其中的槐树即“项王手植槐”，据称为当年西楚霸王项羽16岁离开家乡时亲手栽种。

项王手植槐“宿迁发布”微信公号图

澎湃新闻注意到，《规定》称，城市园林绿化行政主管部门应当指导养护责任人，按照养护技术规范对古树名木进行日常养护，并组织专业人员提供技术服务，严禁砍伐、擅自迁移以及其他影响古树名木正常生长的行为。对违反规定造成古树名木损伤或者死亡的，由设区市、县（市、区）人民政府确定的行政执法部门按照有关法律法规的规定予以处理。城市园林绿化行政主管部门应定期组织资源普查，对城市古树名木及古树后备资源进行鉴定、定级、登记、编号，建立档案，设立标牌。各地需按照一树一档的要求，建立城市古树名木及古树后备资源的图文档案和电子信息数据库，并进行动态监测和管理。该《规定》将于10月20日起施行。

澎湃新闻记者袁杰

来源：澎湃新闻