九期一疗效不明？面对质疑，多位中外专家今天这样回应：“这是我见过的基础研究最好的药物，没有之一”

甘露特钠胶囊（代号GV-971，商品名“九期一”），是中国原创、国际首个靶向脑—肠轴的阿尔茨海默症治疗新药，是由中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员领导研究团队，坚持22年，在中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所与上海绿谷制药有限公司接续努力之下研发成功的原创新药。

自该药“有条件批准上市”以来，也出现了一些质疑的声音。在今天举行的九期一全球战略发布暨第一届脑肠轴论坛上，多位外国专家回应了这些疑问。

针对九期一研究团队此前发表的论文，华盛顿大学圣路易斯医学院神经系统疾病中心主任、美国神经学协会主席戴威·霍茨曼（DviHz）及其同事在《细胞研究》发表文章评论道：“毫无疑问，这一（小鼠）数据进一步支持了新的理念，即通过GV-971（九期一）疗法或其他策略调节肠道菌群，应作为减缓阿尔茨海默病疾病进展的新策略做进一步探索。”

美国阿尔茨海默病协会期刊《阿尔茨海默病和痴呆症》主编查文·哈恰图良（ZvKhhi）表示，最重要的一点，可能是它印证了对肠道菌群（和）炎症的关联性，这是一个人们关注度越来越高的领域。他说：“一旦我们深入了解了这种作用方式，我们将能够利用这些知识，通过合理的药物设计，生产出更有效的化合物来作用于这一靶标。”

美国加快治愈/治疗阿尔茨海默病联盟主席、老龄化研究联盟首席执行官苏珊·佩欣（SPhi）表示，患者急需一种阿尔茨海默病的改变疾病进程的疗法，九期一的全球计划将为数以千万计的患者创造希望。

《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，每3秒钟全球就有一位痴呆症患者产生。全球目前至少有5000万痴呆患者，预计2050年这个数字将达到1.52亿。其中，有约60%-70%为阿尔茨海默病患者。2018年全球阿尔茨海默病患者的治疗及照护费用已达万亿美元。

对话“九期一”三期临床试验主要牵头人、北京协和医院张振馨教授

研究了几十年的阿尔茨海默症，张振馨直言，“九期一”是她见过的基础研究最好的药物，没有之一。“我总在想，这是我们中国自己的研究，那就一定要在中国做出药来。”

张振馨说，所以在她加入研究团队的时候，就决定“要争口气”，“我总在会上鼓动大家，我们努力继续好好做。有人就开玩笑，张老师，你怎么总呼口号。”78岁的张振馨看上去自信、优雅、知性，她思维敏捷，眼神清澈，“病人能好，就是我最大的安慰。”

实际上，据北京青年报记者了解，“九期一”的消息出来后，很多人都在打听，哪怕是特别偏僻的地方，因为他们觉得“九期一”就是希望。

“基础好”，是张振馨决定加入“九期一”研究团队的一个很重要的因素，张振馨做的第一件事情就是修改方案，前前后后修改了7次，“要严格，才不至于出问题。”在方案中，张振馨要求临床试验病患的一些不良问题也要写进去，不能模糊，一定要写清楚。在她心里，“九期一”有这么好的基础，就一定要做好。此外，张振馨要求绿谷公司邀请了昆泰公司来做三期临床试验的全程监督。绿谷制药照办了。

不仅如此，为了提高公司整体的管理效率，张振馨还会在有时间的时候培训公司的人，用最通俗的话去给他们讲课，让他们对这个病有一定的了解，让他们在观察病人、帮医生做记录或者入组检查的时候能够更顺手一些。

张振馨说，据她了解，绿谷制药在“九期一”的研发上投了不少钱，公司员工很长时间都没有发过奖金了。

直到2018年，“九期一”才完成了整个三期实验。2019年7月，绿谷制药宣布“九期一”三期临床试验顺利完成。

记者：您是什么时候加入到“九期一”的研究团队中的？

张振馨：2014年，“九期一”的研究团队找到我，想让我一起参加三期的临床试验。我看了“九期一”的研究资料后，觉得基础特别好，就决定加入。加入三期试验后，2014年，我的病人就达到了40例，但昆泰说不能继续加了。

我们设计的入组资格还是比较严格的。首先病人必须是阿尔茨海默病。比如有两项认知损害，半年之内病情加重。此外，还要排除其他疾病，特别是脑血管类疾病的病人，当然已经有肿瘤的病人也会被排除。另外，对于病人的年龄、心率都做出了具体要求。

最初6个月的时候，服药组和安慰剂组的病人差别不是特别大，但是第4周开始在每一个观察点都达到统计学意义的差别。诊断虽然不可能每个人都做到百分百正确，但随机分配是昆泰公司做的，我们也尽可能的在按照最高标准来做。所以试验应该是没有问题的。

记者：那么病人服药之后的情况如何呢？

张振馨：我组里有6个病人吃了9个月后就停药了，到现在为止，随访3-4年了，即使是什么药都不吃，在两年内都有好转，指标是一直往上走的。

于是有人就怀疑，说他们可能不是这个病吧，但我能负责任地说，6个人中，有一个人做了脑脊液化验，还有4个人做了淀粉样蛋白的检测，结果都显示有淀粉样蛋白。

有个病人之前是写小说的，生病之后不但不写小说了，出门不记得锁门，煮饭烧坏过三个锅，每个月做饭都要烧糊几次。吃药到6个月的时候，就又开始写小说了，有几篇还在报纸上发表了。

还有个病人是老师，第一天讲完课，第二天又讲同样的内容，学生们就提意见，老师，讲过的东西怎么又讲一遍？他自己都忘了。不止这个，他还经常还没做完一件事情，就去做另外一件事情，对家人和周围的人都不关心。服药之后，最明显的就是开始关心爱人了，会给给爱人做饭，双十一会网购，一天能发几十封邮件。不仅如此，家庭也和睦多了。

我看一个病人的病情是否有好转，不光是看指标，还会看他的日常生活、工作能力是否有改善。有时候，症状轻的病人总觉得没有重病人好的那么明显，这其实就是所谓的天花板现象。

记者：相比那些失败的药物研究，您认为“九期一”获得成功的原因主要是什么呢？

张振馨：目前阿尔茨海默病的病因不明，国际上很多药在试验的时候可以看到淀粉样蛋白减少，但是临床上却没有好转。但“九期一”不一样，不仅是淀粉样蛋白在减少，而且病人是眼睛能看到的在好转。

也有病人在9个月临床试验结束后，吃胆碱酯酶抑制剂，出现精神行为症状，病情反而加重了。后来我发现，“九期一”有抗T蛋白的作用，胆碱酯酶抑制剂无此作用，所以才导致病人精神行为的病情加重。

国际的抗阿尔茨海默病新药研究。要求药物作用靶点必须是单一靶点，就是对一种情况有效，但“九期一”可以同时对肠道菌群、血液、脑内淀粉样蛋白起到作用。

记者：在整个的临床试验中，有没有病人提出离开？如何才能知道一个病人吃的药还是安慰剂呢？

张振馨：首先我要强调，我也不知道我的病人吃的药还是安慰剂，只有昆泰公司指定的人知道。其次，在我们的试验中，我的组里有一名病人因为不知道吃的是药还是安慰剂，就出组了。因为个体差异不同，药起效的时间也会不同，由于安慰剂疗效通常维持6个月，所以在未揭盲时，不知道服的是安慰剂还是“九期一”，只能等6个月，如果无效说明自己在服安慰剂的可能大大一点。这名病人后来发现自己吃的药有效，想重新进来参加试验，但已经不可能了。不过对于我们试验来说，只要吃过一次药，做过一次疗效评估，就已经是818例中的了。哪怕评估的结果不好，那这一次结果就是不好，也会正常记录，目的是不放过记录只服一次药就出现的不良事件。

记者：昆泰是如何全程监督的？

张振馨：有病人准备入组的时候，我们就会通知昆泰公司。这时候，昆泰公司就会随机定号，然后按照这个随机号用特快专递把药快递过来。这边有专门的医生验收，还要记录药是不是及时送到，有没有过时等内容。

拿到药后，都得放在冰箱里，每天都会有人去检查。发药的也有专门的人，发新药之前要把原来的药拿回来数，数字不能差，有缺失要写清楚。病人拿到的药是随机的，我们全部医生也不知道谁吃的是药，谁知道的是安慰剂。

但如果有人吃了觉得不舒服，怕是吃药引起的不良反应，这时候就可以通知昆泰公司，也只有在这种情况下，公司才会告诉你，吃的是药还是安慰剂。而临床医生在每个预订的疗效观察时间点，用量表评估受试者后，昆泰公司有专门的人来检查医生评估质量。

记者：阿尔茨海默病目前的现状如何？

张振馨：阿尔茨海默病现在已经逐渐呈低龄化了，有些人50多岁就能看到淀粉样蛋白和T蛋白的变化，只是没有发病，到了80岁，发病的人直线上升，患轻度认知损害的老人，维持3-7年以后就要变成痴呆。对待痴呆病人要有耐心，说话的时候也要有技巧，要帮助病人坚持吃药。从目前病人发病状况来看，早发的非典型的阿尔茨海默病的病人，预后不太好。

记者：您研究了几十年的阿尔茨海默病，您觉得这种病应该注意什么呢？

张振馨：要做到早期诊断、早期治疗。早期是指无症状有AD风险的症状前期，或当记忆力减退但工作能力和生活能力仍然正常的轻度认知损害状态时就要去医院检查诊断。早期治疗是没有脑结构损伤就开始治疗。如果治疗太晚，脑子已经萎缩，神经细胞已经死亡是不可能复活的。

早期治疗延缓疾病的发展使轻度认知损害不再在3-7年转化为痴呆，延常到10年或20年。筛查出轻度认知损害必须进行全面的记忆、判断分析、语言和视空能力的检查。如果发现不正常，做脑核磁和同位素检查，痴呆致病基因和风险基因的检查，如果结果也不正常。需要要做脑脊液淀粉样蛋白、T蛋白的检查确诊。当然最准确还是脑脊液的检查。

不过现在幸运的的是在作出早期诊断后有药可治，那就是“九期一”的研制成功。“九期一”给了我们希望，因为“九期一”主要针对的是中轻度的阿尔茨海默症，不但能改症状，而且有延缓疾病的发展的作用。为了实现健康中国幸福老年，我呼吁一定要尽早的去做筛查。

（对话来源：北京青年报）

作者：许琦敏

编辑：沈湫莎

中国原创治疗阿尔茨海默病新药“九期一”预计年底上市 售价不超过3000元

从看到“九期一”消息的那一天起，王磊（化名）就一直在关注，作为一名阿尔茨海默病人的家属，这些天，王磊每天上班的第一件事情，就是使用各种浏览器搜索，想看看“九期一”有没有最新的动态，“一直盼着能有特效药，哪怕只是能够缓解。”

“九期一”，学名甘露特钠胶囊（GV-971），用于轻度至中度阿尔茨海默病（俗称老年痴呆症），改善患者认知功能。“九期一”是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物。

目前全球市场上销售的经过FDA批准的阿尔茨海默症药物共有奈哌齐、美金刚、卡巴拉汀、加兰他敏等5款，且治疗效果并不显著。

11月2日晚间，国家药监局发文表示有条件批准了“九期一”上市注册申请。消息传来，就引爆网络。一时间，质疑声、赞美声铺天盖地而来。

11月8日，“九期一”三期临床试验主要牵头人、北京协和医院张振馨教授接受北京青年报记者专访时一一回应了公众的质疑。

“安慰剂”效应

实际上，对于这些质疑，张振馨是早有心理准备的。毕竟“九期一”之前，全世界已经有整整17年没有治疗阿尔茨海默病的新药上市了，哪怕是对病情有所改善的，都寥寥无几。

资料显示，“九期一”是我国自主研发并拥有自主知识产权的抗阿尔茨海默病创新药，是由上海药物研究所、中国海洋大学和上海绿谷制药历时22年共同研制、开发的，也是全球首个糖类多靶抗阿尔茨海默症创新药物。还获得国家重大新药创制科技重大专项支持。

阿尔茨海默症俗称老年痴呆，是一种严重的神经系统退行性疾病，一旦患病，人的记忆、认知甚至是思维判断力都会慢慢丧失，这在临床上的主要表现就为记忆障碍、智力减退、运动平衡能力受损，如果严重，还会发生情绪和人格的改变，丧失生活自理能力甚至死亡。

北青报记者梳理后发现，目前对于“九期一”最大的争议点在于该药物在24-36周的有效性增长，以及安慰剂组在此期间的大幅下滑，这样的数据走向被认为略有怪异。就连首都医科大学校长饶毅也在社交平台上评价“谨慎为好”。

对此，张振馨的解释是“安慰剂效应”，“一般来说，安慰剂的疗效通常能够保持半年的作用，半年以后就不再有效了。”张振馨说，虽然4-24周两组数据看上去趋势相同，但在疗效曲线中4周、12周、24周、36周两个组别之间每个相对基线变化值都有统计学意义，从这里就已经能够看出治疗组和安慰剂组疗效的明显差异了。在最后12周中，安慰剂效应逐渐消失，服用“九期一”的患者却越来越好，所以就形成了很明显的“喇叭口”，“安慰剂到底只是心里作用。”

“越往后吃，对比效果就会越明显。”张振馨告诉北青报记者，后期试验批准后，很快就会展开。到时候大家就能更清楚的看到服用“九期一”之后明显的效果了。

随机发放药品和安慰剂

在北青报记者的采访中，不少质疑者质疑“九期一”的临床试验太短。陈强（化名）就是其中之一，他告诉北青报记者，临床试验时间过短就意味着，药效还不能被完全证明，“药监局也是有条件的批准。”陈强说，早在7月的时候，他就和业内不少人讨论过“九期一”，彼时，绿谷制药宣布，其研发的治疗阿尔茨海默症新药“甘露寡糖二酸（GV-971）”顺利完成临床三期临床试验。

“几年前绿谷制药曾因虚假宣传被媒体曝光过。”这也是让陈强和不少人颇为担忧的地方，但陈强也承认，之前有“过”，不代表现在依然有“过”。但让他最为不解的是，阿尔茨海默病是慢性病，“为什么要这么着急呢？”

张振馨没有回避这个问题，在她看来，不管绿谷之前是否存在一些问题，目前关注的是三期临床试验。“自从我代表北京协和医院成为九期一三期临床试验的负责人之一时，就一直帮助绿谷制药走国际标准化的道路。”张振馨说，绿谷公司一直在努力，特别是在关于“九期一”的研究支持上面，“不遗余力。”

张振馨认为绿谷公司需要进一步提高，所以“九期一”的三期临床试验，她特别要求绿谷公司请了全球CRO巨头艾昆纬（原昆泰）来全权负责三期试验方案设计（包括样本量的计算、观察时间、终点），并监督方案实施、质量控制、核查、分析统计，“业内都知道，昆泰负责，没有作弊的可能。”

“病人入组后，就会通知昆泰，然后他们会做出一个方案，定好随机号，根据这个号码来发药。”张振馨说，即使是她，也不知道病人吃得是药，还是安慰剂。除非有人在服药后有不舒服的状况产生，这时候就直接告诉昆泰，然后对方才会告诉病人，吃得是药还是安慰剂。否则，没人能够知道。

而对于“临床试验过短”的质疑，张振馨指出，9个月的试验其实已经是不短了，一般来说，安慰剂只能吃6个月。特别是近年来进行的希望能延缓或阻止病情进展的药物临床试验，虽然也是安慰剂对照研究，但也只是在基础治疗之上进行的，否则无法通过伦理委员会的批准。

由于阿尔茨海默症是一种退行性的疾病，呈现不可逆性病程，部分入组患者若长期服用安慰剂，有悖伦理。张振馨说，“九期一”的三期临床实验达到36周，已经是在伦理允许的情况下，最大限度地了解药物效用的方案。

张振馨说，阿尔茨海默病人一年不吃药分数至少MMSE要下降4分，她的病人两年没吃药，理论上来说，至少要下降8分，但实际情况确实，不但没有下降，分数还上去了，“真药真的是发挥了作用，但安慰剂没效果。这也能看出九期一起效快，而且是对症治疗。”

实际上，张振馨的40余名患者中，有不少服药4周就见效了，最长的也没有超过6周，“服药半年后，在未揭盲时进行中期分析，这些病人中有一部分有明显好转，有些人无好转。虽然不知道哪些人服用了安慰剂，哪些人服用了九期一，但这种差异提示九期一可能有效。”

“有个吃药的是大学老师，第一天讲完课，第二周又讲同样的内容，学生们就提意见，老师，讲过的东西怎么又讲一遍？他自己都忘了。不止这个，他还经常还没做完一件事情，就去做另外一件事情，对家人和周围的人都不关心。服药之后，思维变得敏捷了，出去讲课和做咨询，听众反应好。最明显的就是开始关心爱人了，会给爱人做饭，双十一会网购，一天能发几十封邮件。”这让张振馨颇为欣慰，“还有一个病人服药后就重新开始写文章，至今在报纸上发表了好几篇文章。”张振馨开玩笑地说，这名病人有“聪明基因”。

量表设计的改善

虽然盼着“九期一”能够快点上市，但王磊心中其实也有不少疑问，王磊的母亲得阿尔兹海默病已经4年了，最初确诊的时候，王磊还有些存疑——母亲除了总是忘性大，经常失眠，偶尔会莫名其妙发脾气外，并没有其他特别明显的症状，“当时是带母亲去看失眠，晚上总睡不着觉是很痛苦的。”

做了一些初步的检查之后，医生建议王磊带母亲去大医院看下神经内科，王磊照办了，后来专家诊断王磊的母亲得了阿尔茨海默症，病程在轻中度之间。最初服用了专家给开的药之后，王磊觉得母亲的状况好了很多，去医院复查也是如此，但慢慢地，母亲暴躁的时候越来越多，一句话不合适，一件小小的事情，都能让她暴跳如雷。

这一次，医生诊断母亲的病情已经发展至了中度，这让王磊特别想不通，“这不是说，我们之前吃的药都没有太大的作用吗？”

所以“九期一”出来之后，王磊特别关注的就是疗效，虽然也有不少文章答疑解惑，但王磊总觉得心里不踏实，“如果有药，尝试一下最好。”

王磊见医生给母亲做过量表，他当时就觉得其实量表中的有些内容并不能真实的反映出母亲的状态，因此当看到有人对“研究指标和采用的ADAS-量表疗效判定方法”提出质疑的时候，他就特别想知道“答案”。

公开资料显示，“九期一”的一、二、三期临床试验研究共有1199例受试者参加。其中三期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头组织的全国34家三级甲等医院开展，共完成了818例受试者的服药观察。

为期36周的三期临床研究结果表明，“九期一”可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，主要疗效指标认知功能改善显著，认知功能量表（ADAS-C）评分改善2.54分（

面对“量表”的问题，张振馨直言，之前使用的量表并不能准确的反映出轻度患者的状态，“那是针对中重度患者的。”

按照张振馨的说，原来的量表中设计的有关病人生活能力的问题就是，“你上个星期天去做什么了？”病人回答，“我去超市买了鱼回来。”“好，医生提前问了家属，发现病人答对了，那么这个问题就算过关了。”张振馨说，还有关于吃饭的问题，会问“吃饭的时候会洒得到处都是吗？”对于用这种问题来问中轻度的患者，张振馨并不赞同，“一般来说，只有重度的患者可能会在吃饭的时候弄得到处都是。”

张振馨觉得这样问太“粗”了，病人是否有好转，是根本看不出来的，所以现在的量表重新进行了设计，关于生活能力这一块，详细到“你星期天去哪里了？去哪个超市了？在什么地方，在什么路？你买的是什么鱼？花了多少钱”等等。“这些都要记住对于病人来说并不是一件很容易的事情。”张振馨说，之前很多细节记不住，吃药之后都记住了，那就是有了好转，“所以量表的设计是很有关系的。”

在张振馨看来，国际试验总是失败，有一个很重要的原因就是，量表的设计只是针对中重病人，但是对于症状较轻的病人没有任何的作用。

普通人能够吃得起的“九期一”

除了搜索资料，王磊还经常做的一件事情就是把他看到的资料转发在他加入的各种阿尔茨海默症的群里，这些群里，大多数人家中的病人已经患病2年以上，最长的也有五六年的。他们多都是子女，在照顾父母的同时，也承担着不小的经济压力。

看到“九期一”的消息后，张君第一时间就把链接发在了家庭群里，很快群里就炸锅了，都是问他，什么时候可以买到药的。“我姥姥老年痴呆好几年了，把家里人折腾的够呛。”张君说，最初并不知道姥姥得了老年痴呆，姥爷去世后，有段时间就觉得姥姥很奇怪，比如不认识家人，在家的时候还喊着要回家；比如晚上睡觉的时候会大喊大叫，老嚷嚷着要回家，一句话重复很多遍，“这几年保姆都换了不知道多少个。”最后没办法，只能张君母亲几人轮流去照顾老人。但最近一年姥姥频繁的发病，也让张君母亲姐弟几人苦不堪言。

有一次，姥姥又喊要回家的时候，张君的妈妈和舅舅带着老人去了医院，“医生当时不能肯定，就建议我们去大医院看看。”后来，姥姥被诊断为老年痴呆，病情中度，这让张君一家都很自责，“如果早点儿带姥姥去看，是不是会好一些？”

姥姥生病之后，张君加了很多群，也恶补了不少这方面的知识，家里也带姥姥去了不少医院，但不管是吃药，还是住院治疗，效果都不尽如人意。

事实上，王磊和张君都只是庞大患病群体家属的小小的缩影，这个群体的每个家庭每一天都盼望着能有一款药，可以治愈老年痴呆。

华金证券分析师郑巧指出，2015年全球老年痴呆患者4680万，这比2014年新增990万人。而国际阿尔茨海默症协会（ADI）给出的数据则是——平均每3秒全世界就有一例新增的阿尔茨海默病患。

另据统计数据，目前全球至少有5000万名阿尔茨海默症患者，到2050年时，这个数字将达到1.5亿。而我国是阿尔茨海默症患者人数最多的国家，预计到2050年，我国患者将达到4000万人。

而王磊和张君以及更多的病患家属关注的是“九期一”什么时候普通人能够用上，价格又会是多少，普通家庭能不能承受。

这些绿谷制药董事长吕松涛都曾给出过答案——药品价格既要让老百姓负担得起，也要在国际上有竞争力。不过北青报记者从张振馨教授处了解到的信息显示，“九期一”的定价并不高，最终可能的价格可能是每个月不到3000元。

按照吕松涛的说法，11月7日，“九期一”将在位于上海青浦区的生产线上投产。12月29日前，将把“九期一”铺到全国的渠道。吕松涛称，上海浦东新区提供了40亩地用于“九期一”产业化，今年内就会动工，如果三年能够完成建设，可以满足200万患者用药的销售。

早期检查早期检查能从根本上延缓病情发展

看到“九期一”获批消息的时候，北京某医院的医生李峰（化名）正在出差回京的高铁上，作为一名从医20年的神经内科医生，李峰当时还挺激动，“这真是一件好事情。”李峰是北京某医院的主任医师，阿尔茨海默症恰好是他擅长的疾病之一。

意料之中，“九期一”很快“霸屏”。李峰也收到了不少朋友和同事转发的链接。当天回到家后，李峰顾不上休息，又翻阅了大量“九期一”的相关资料，“确实让人期待。”

隔天，李峰出门诊，正好碰到一名阿尔茨海默症的早期患者，“我和他说，运气挺好，治疗这病的药马上就要上市了。”李峰说，患者也特别高兴，还一直问什么时候都买到药。

而一名要求“匿名”的医生告诉北京青年报记者，阿尔茨海默症的致病机制非常复杂，目前并没有明确的结论，加上市面上治疗该病的药很少，治疗效果也十分有限，因此，碰到患此病的患者，对医生来说也是一种考验。

“当天看到消息以后，我们的同学群里还讨论了很长时间。”该医生称，大家对于“九期一”确实都很期待，但他同时称，“如果数据全部准确的话。”

实际上，在北青报记者的采访中，医生们对“九期一”都很看好，他们中间的不少人直言，这几天也看到了网上关于该药的质疑，但他们依然选择相信，“毕竟无论是对患者、对医生、对患者家人来说都是好事情。”

11月3日“九期一”的新闻发布会上，“九期一”的主要发明人、中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员也介绍过“九期一”“有条件”获批的原因——考虑到阿尔茨海默病患者对药物需求量非常大，且“九期一”与致癌毒性没有任何相关性，此次国家药监局允许药品先上市，再在3个月内补交资料；同时，研究团队已与美国FDA、欧洲EMA完成了预答辩的沟通工作。

资料显示，全球各大制药公司在过去的20多年里，相继投入数千亿美元研发用于治疗阿尔茨海默症的新药，目前320余个进入临床研究的药物已宣告失败。其中1998-2014年共有123款阿尔茨海默症新药研发失败，成功率仅3.15%，远低于医药行业平均水平。

礼来、辉瑞、强生、罗氏、葛兰素史克、默沙东等全球顶尖药企，在阿尔茨海默症新药研发中都失败了。

2018年初，制药巨头辉瑞公司宣布，将停止研发阿尔茨海默症治疗药物，据公开报道，原因是该公司认为这种行为徒劳，且成本昂贵。

对于这一点，研究阿尔茨海默症几十年的张振馨感触颇深，她分析，国外很多国家研究此类药物失败的原因是药作用靶点只有一个，所以只能用在有毒的淀粉样蛋白上，其他位置都没有产生作用。而阿尔茨海默症的病因很复杂，目前有一种说法倾向于肠道菌群的紊乱，他们不良代谢产物通过血液进入脑子中，因此才产生了一大堆的问题，而“九期一”就是对肠道、血液、脑子等环节都能起到作用，所以效果才会这么好。

因此，张振馨呼吁，要尽早的去检查，“在只有记忆下降，工作和生活能力非常正常的时候就去检查，不要怕腰穿做脑脊液检查，只有这样，才能从根本上治疗。”

文/北京青年报记者张蕊

来源：北京青年报-北青网

阿尔茨海默症新药971再遭质疑！绿谷制药回应饶毅：已要求删除不实言论

谁将是全球首款治疗阿尔茨海默症的药物？这一直是业内悬而未决的问题。

自去年美国食品药品监督管理局（FDA）重启对百健公司(Bi)研发的阿尔茨海默症治疗药“A”的审批工作以来，国际制药巨头们又开始了这一赛道的竞争。

国内方面，绿谷制药的971近期再次陷入舆论风波。

针对饶毅在“饶议科学”自媒体公众号上质疑绿谷制药研发用于阿尔茨海默症的新药九期一（甘露特钠，代号：GV-971）的问题，绿谷制药近日发布了严正声明。但截至2月1日记者发稿前，饶毅方面并未作出回应。

GV-971再遭质疑1月30日，绿谷制药发布严正声明称，饶毅发表了毫无事实依据的言论，包括“所谓治疗老年痴呆症的GV-971被很多人认为是假药”，并称“如果没有严格的调查，就不能排除GV-971成为中国二十一世纪最大造假案的可能性”。该公司已要求饶毅先生及相关媒体立即停止针对我司名誉的损害行为并删除不实言论。对任何未经调查核实而进行恶意诽谤、传播不实信息的个人和机构，我司将保留追究其法律责任的权利。

全文如下：

阿尔茨海默症（Azhi39i,AD），俗称“老年痴呆症”，是一种严重的神经退行性疾病。患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，而这种疾病正困扰着全球无数家庭。

据统计，目前，全球约有7000万人罹患早期阿尔茨海默症（轻度认知障碍和轻度痴呆），而这一数据还在不断增加，预计到2050年，全球将有1.52亿患者。患者越来越多，但是近十多年来，针对阿尔茨海默症领域的新药研发在后期临床阶段却频繁失败，让很多制药巨头都望洋兴叹。

2020年，不仅美国百健公司传出了阿尔茨海默症新药的“喜讯”。在我国，由中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员研究团队、中国海洋大学、上海绿谷制药有限公司等合作研发的拥有完全自主知识产权的治疗GV-971也有了进展。根据绿谷制药官网信息，2020年5月，FDA已经批准了其在美国开展国际多中心期临床试验的申请。2020年11月，971完成了国际期临床试验的首例患者筛选，预计将在2025年结束临床试验，在欧美地区上市。

而早在2019年11月2日，中国国家药品监督管理局有条件批准“九期一”作为国家I类新药上市，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能，并于12月29日正式在我国上市。“九期一”由此成为自2003年以来全球第一个获批的治疗阿尔茨海默病的新药。

赛道又热了起来，争议也越来越多。因为阿尔茨海默症的致病机制到现在全球科学家都还没有定论，所以各大研究团队找的靶点都有成功的可能。目前主流观点认为，阿尔茨海默症主要病因是β-淀粉样蛋白（Aβ）和T淀粉样蛋白沉积造成神经元大量死亡，但数据支撑方面并不理想。而绿谷制药的靶点是国际首个向脑——肠轴的AD治疗新药。

据研发人员介绍，971通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β-淀粉样蛋白沉积和T蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。

绿谷制药的971已经上市半年，而该药的发明人、中国科学院上海药物研究所学术所长、研究员耿美玉及其研发团队自去年以来就面临这来自国内外舆论的质疑，饶毅并不是第一位质疑者。

此前，971研发团队在接受《中国科学报》采访时对外界质疑的五点问题进行了回应，主要包括：质疑一：存在学术不端；质疑二：“有条件”是什么“条件”；质疑三：实验时间太短；质疑四：试验只有一项；质疑五：曲线突变诡异。

在前一轮的质疑事件中，西南证券2019年12月研报发声，“对药物作用机制、实验结果、主要研究员和绿谷公司的不信任使得甘露特钠备受争议，最引人注目的就是日前网上流出首医校长饶毅对GV-971关键论文造价的实名举报。”

其指出，主要的质疑集中在：一是期临床试验周期过短，由于24周时安慰剂组出现的“折线”难以理解，且一般AD药物临床试验周期标准是104周；二是效果评估依据不充分，仅凭认知功能评价量表ADAS-12判断主要疗效被质疑过于单一；三是药物作用机理阐释不明，FDA提出对于早期阿尔茨海默病患者，可以通过生物标志物的改善作为疗效的证据，如脑脊液中的T蛋白水平，但GV-971的临床试验中并未做脑脊液检测，无法对β-淀粉样蛋白和T蛋白等主流标志物进行分析，缺少坚实的证据。因此，GV-971目前的临床数据还不符合FDA的审批标准，在中国也仅是有条件批准，“要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据”。

全球都在急找“解药”十多年来，研发在一次次失败，可很多国家用于治疗该病症的开支却在翻倍增长。据不完全统计，全球用在阿尔茨海默症上的医疗花费在2018年就高达1万亿美元，占全球GDP的约1%；2019年年底，美国约580万阿尔茨海默症患者，一年的健保费用就超过2800亿美元；预计到2050年，美国在该疾病上的花费将达到1万亿美元，相当于美国军费的水平。

而在1998-2017年间，全球共有146个阿尔茨海默症药在试验中失败，临床失败率高达97.3%。其中，又有约40%的药物在早期临床中失败。据美国国家阿尔茨海默协会（ADI）报告，随着人类寿命的增加，全球平均每3秒就有一人罹患阿尔茨海默症。巨大的蓝海市场，使得制药巨头们屡败屡战。

据悉，今年3月份，美国FDA对百健公司阿尔茨海默症新药的最终审批结果即将出炉，市场又开始了宠宠欲动。

就在1月中旬，礼来公司公布了其实验性阿尔茨海默氏症药物多纳单抗（D）的初步试验数据显示，淀粉样蛋白的存在是阿尔茨海默氏病的重要促进剂。目前该药已经进入期试验。该药的期试验于2020年初启动，将持续到至少2023年。

去年年底，诺和诺德也宣布计划于2021年上半年启动一项包括3700名早期阿尔茨海默病患者的关键性的临床三期研究项目，主要评估口服司美格鲁肽（i）相比安慰剂对于早期患者的疗效与安全性。诺和诺德的临床研究靶向GLP-1（胰高血糖素样肽-1）类似物。

据华金证券2018年7月研报指出，全球市场上销售的经过FDA批准的阿尔茨海默症药物共有4个：多奈哌齐、美金刚、卡巴拉汀、加兰他敏。2001年以后，FDA就没有再批准新的阿尔茨海默症药物上市。目前已上市药物都不能从根本上治疗阿尔茨海默症，仅起到延缓疾病发生的作用，对阿尔茨海默症的治疗效果很有限。

而在国内的阿尔茨海默症药物市场上，仅就FDA批准的4种药物来看，目前多奈哌齐和美金刚占据了绝大部分的市场份额，合计90%以上。该研报认为，除非有新的颠覆性药物出现，否则二者的市场霸主地位难以被撼动。

记者王丽颖黄华